De geur komt van drukke bermen, kapotte vleeskluisjes en gruwelijke plaats delicten; het is de kenmerkende stank van rottend vlees. Ondanks het bedorven aroma kan de chemische verbinding een belangrijk doel hebben in het levende menselijke lichaam, suggereert nieuw onderzoek.
De verbinding, bekend als putrescine, zet een schakelaar om in bepaalde immuuncellen die hen helpt dode weefsels in het lichaam op te slokken, volgens een nieuwe studie die op 30 januari online is gepubliceerd in het tijdschrift Cell Metabolism. Dat kan op zijn beurt het lichaam helpen hartaandoeningen te voorkomen.
De auteurs bestudeerden zowel menselijke als muiscellen, evenals levende muizen, om te onthullen hoe deze krakende immuuncellen, macrofagen genaamd, putrescine verzinnen uit de verteerde resten die in hun buik ronddraaien.
Als hun putrescine-voorraad opraakt, hebben macrofagen moeite om extra cellen te consumeren, waardoor lijken zich ophopen, afbreken en schadelijke stoffen in het lichaam afscheiden. Dode weefsels die giftige stoffen lekken, kunnen ontstekingen veroorzaken en bijdragen aan ziekten, waaronder atherosclerose, waarbij vette plaques zich ophopen in de bloedvaten en kunnen barsten, wat hartaanvallen of beroertes kan veroorzaken.
Deze lekkende, "necrotische" cellen zijn "echt een kenmerk van wat relatief goedaardige athersclerotische laesies onderscheidt van die welke ziekten veroorzaken", senior auteur Dr. Ira Tabas, een professor in pathologie en celbiologie aan het Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, vertelde WordsSideKick.com. Putrescine is slechts één lid van het huishoudteam van het lichaam, maar het begrijpen van zijn rol bij het opruimen van cellen kan op een dag artsen helpen atherosclerose en vele andere aandoeningen, zoals auto-immuunziekten en kanker, te behandelen, voegde Tabas eraan toe.
"Het vermogen van macrofagen om elk meerdere dode cellen te eten, is heel erg belangrijk om deze problemen te voorkomen", zei hij. Naar schatting miljarden, zo niet biljoenen, cellen sterven elke dag in ons lichaam, waardoor het opruimen van lijken een absoluut essentieel onderdeel is van onze dagelijkse gezondheid. 'De basis van deze studie was om erachter te komen wat er gebeurt nadat de eerste dode cel is opgegeten', zei Tabas.
Een buffet met lijken
Het proces om dode cellen uit het lichaam te verwijderen, wordt efferocytose genoemd, een term die is afgeleid van de Latijnse uitdrukking 'naar het graf dragen', volgens een verklaring die de nieuwe studie beschrijft. Macrofagen blinken uit in het verzwelgen en verteren van cellulaire lijken. Andere cellen helpen indien nodig stervend en ziek weefsel te verwijderen, maar macrofagen zorgen ervoor dat hun leven cellulair puin opslokt.
Een individuele macrofaag moet vaak tientallen cellen verwijderen, zo niet meer, om de efferocytose soepel te laten verlopen, zei Dr. Nicholas Leeper, een professor in vaatchirurgie aan de Stanford University School of Medicine die niet bij het onderzoek betrokken was. Maar niemand wist hoe een enkele macrofaag zo'n werklast kon aannemen. 'Het is altijd een mysterie geweest', zei hij.
Het ontrafelen van dit mysterie kan van cruciaal belang zijn voor de behandeling van mensen met atherosclerose, vertelde Leeper aan WordsSideKick.com. Er zijn aanwijzingen dat efferocytose defect raakt in zieke bloedvaten, waardoor de montageplaten onstabiel en lek worden, volgens een recensie uit 2017 in het tijdschrift Circulation. Zodra een plaque scheurt, barsten eiwitten die in de structuur zijn afgezonderd uit en signaleren een leger van bloedplaatjes om zich ter plaatse te verzamelen. De bloedplaatjes zien de breuk als een wond die moet stollen, maar in feite verstoppen de bloedplaatjes zelf de ader, wat leidt tot een beroerte, hartaanval of plotselinge hartstilstand, zei Tabas.
'Het is de bloedplaatjesplug waar we in zitten,' merkte Tabas op. Het herstellen van efferocytose tot een gezond niveau zou theoretisch weefselsterfte en plaquescheuring kunnen voorkomen, maar wetenschappers moeten eerst begrijpen hoe volledig functionele macrofagen zoveel cellen verbruiken.
Dus regelden Tabas en zijn collega's een etentje voor menselijke macrofagen, compleet met een buffet met dode cellen.
Om een maaltijd vast te pakken, gebruiken macrofagen een eiwit genaamd Rac1 om draadvormige filamenten te construeren die zich uitstrekken vanaf hun cellichaam. De filamenten vergrendelen op cellulaire lijken en rollen ze in de macrofaag, waar de overleden cellen vervolgens worden afgebroken in hun samenstellende delen. Tijdens het eten van deze snack verteert de macrofaag ook enkele van zijn eigen Rac1-eiwitten. De resterende Rac1 moet worden gerevitaliseerd voordat de macrofaag weer een maaltijd kan krijgen, ontdekte het team - maar eerst heeft de cel iets nodig om zijn eetlust op te wekken.
Blijkt dat de eerste maaltijd die door een macrofaag wordt verslonden, de cel ertoe aanzet om steeds meer te eten. Eiwitten in de dode cellen worden afgebroken in individuele aminozuren, waaronder een die arginine wordt genoemd. Een enzym neemt de arginine op, transformeert het in een molecuul genaamd ornithine en geeft dat product vervolgens door aan een tweede enzym. Ornithine wordt omgezet in putrescine, wat op zijn beurt een kettingreactie veroorzaakt die ervoor zorgt dat de overgebleven Rac1 overdrive wordt en efficiënter dan voorheen filamenten bouwt. De oplopende Rac1 stelt de macrofaag in staat om meer voedsel te eten.
Gebruikmaken van hongerige macrofagen
Het team probeerde de productie van putrescine in zowel menselijke als muismacrofagen te blokkeren en ontdekte dat de cellen niet langer meerdere maaltijden in één keer konden consumeren. De onderzoekers vroegen zich af hoe lage putrescinespiegels zouden kunnen bijdragen aan atherosclerose. In een muismodel van de ziekte ontdekte het team dat dieren met gevorderde symptomen een sleutelcomponent in de productielijn van putrescine misten: het enzym dat arginine omzet in ornithine, bekend als arginase-1.
In een poging de dieren te behandelen, voegde het team lage doses putrescine rechtstreeks toe aan het drinkwater van de dieren. (Wanneer opgelost en afgegeven in lage doses, geeft de superstinkende verbinding niet langer een aanstootgevende geur af.) Na de behandeling leken de macrofagen van de muis cellen efficiënter te consumeren en begonnen de plaques van de dieren te krimpen.
Om de stippen van muizen naar mensen te verbinden, nam het team ook macrofagen van mensen met vroege en gevorderde atherosclerose en merkte een vergelijkbaar patroon op: Macrofagen van degenen met de meer gevorderde ziekte waren uitgerust met minder arginase-1. Aangezien de vorming van putrescine zeer vergelijkbaar werkt bij muizen en mensen, zouden behandelingen die die formatie manipuleren in theorie atherosclerose kunnen behandelen.
'Ik zou putrescine niet als behandeling willen pushen', specifiek, maar er kunnen andere therapieën worden ontwikkeld om efferocytose op andere manieren te stimuleren, zei Tabas. Bij hoge doses kan putrescine giftig zijn voor mens en dier en gastro-intestinale klachten veroorzaken, zei hij. Het belangrijkste punt is dat efferocytose, wanneer het zich op de juiste manier ontvouwt, helpt de menselijke gezondheid te behouden en ziekten te voorkomen, zei Tabas.
Het is mogelijk dat "men de conversie van cellen zou kunnen stimuleren naar een situatie die meer efferocytose en herstel van beschadigde slagaders zou veroorzaken", vertelde Dr. Ira Goldberg, directeur van de afdeling Endocrinology, Diabetes and Metabolism van NYU Langone Health, aan Live Wetenschap in een e-mail. 'Belangrijker is dat dit proces waarschijnlijk vergelijkbaar is met dat wat zich voordoet in andere situaties die celdood zijn', zei Goldberg, die niet betrokken was bij de nieuwe studie.
Onderzoek suggereert bijvoorbeeld dat efferocytose misgaat bij auto-immuunziekten zoals lupus, waarbij dode cellen zich ophopen in de lymfeklieren en de immuuncelfunctie verstoren. Kankercellen voorkomen dat ze worden opgegeten door macrofagen door het uitzenden van zogenaamde "don't eat me" -signalen, dus het stimuleren van efferocytose op tumorplaatsen kan een gerichte vorm van kankerbehandeling zijn. Maar voorlopig zou inzicht in efferocytose een "grote vooruitgang" kunnen betekenen in de behandeling van hartaandoeningen, zei Leeper.
"Het belang van een route die verband houdt met hart- en vaatziekten kan niet genoeg worden benadrukt ... In principe hebben alle volwassenen in de westerse wereld een soort atherosclerose," zei Leeper. Plagen kunnen zich al in de adolescentie beginnen te ontwikkelen, zei hij. Leeper zelf heeft onlangs een medicijn ontwikkeld dat macrofagen helpt bij het herkennen en eten van stervende cellen bij muizen met atherosclerose. Terwijl wetenschappers doorgaan met het ontdekken van de verschillende chemische reacties die betrokken zijn bij efferocytose, kunnen medicijnontwikkelaars leren het proces te bevorderen door middel van verschillende therapieën.
Leeper zei dat de onderzoekslijn op een dag zou kunnen leiden tot behandelingen om 'een aantal van de beste moordenaars ter wereld' aan te pakken.
