Bepaalde vormen van leukemie komen vaak vroeg in het leven voor en treffen veel meer kinderen dan volwassenen.
Leukemie, dat de normale celgroei in het bloed en beenmerg verstoort, is volgens de American Cancer Society (ACS) goed voor bijna een derde van alle gevallen van kanker bij kinderen. De ziekte manifesteert zich in verschillende vormen en de subtypes die vooral kinderen treffen, vorderen doorgaans snel en vereisen onmiddellijke, agressieve behandeling. Hoewel er overeenkomsten bestaan tussen leukemieën bij kinderen en volwassenen, suggereren aanwijzingen dat de kankers niet dezelfde genetische wortels hebben.
"Wat al enige tijd bekend is, is dat er duidelijke genetische verschillen zijn tussen kanker bij kinderen en kanker bij volwassenen", zegt dr. Thomas Mercher, directeur van hematologie-oncologisch onderzoek voor het Franse nationale instituut voor gezondheid en medisch onderzoek en de Gustave Roussy onderzoeksinstituut in Villejuif, Frankrijk. Studies suggereren dat de specifieke genetische eigenaardigheden die worden aangetroffen in leukemiecellen bij kinderen al heel vroeg in het leven kunnen ontstaan, of zelfs in de baarmoeder, maar hoe dit stap voor stap gebeurt 'is over het algemeen erg onduidelijk', zei Mercher.
Nu wijst nieuw onderzoek erop dat leukemie bij kinderen mogelijk alleen jonge, zich ontwikkelende cellen kan kapen - zoals die worden aangetroffen bij foetussen en kinderen - en niet de volwassen cellen van volwassen volwassenen.
Om te onderzoeken waarom bepaalde leukemieën op onrijpe cellen kunnen jagen, verzamelden Mercher en zijn collega's genetische monsters van jonge patiënten met een bijzonder agressieve vorm van acute myeloïde leukemie (AML) en repliceerden ze de ziekte in muismodellen. De studie van het team, gepubliceerd op 29 oktober in het tijdschrift Cancer Discovery, geeft aan waarom de kanker vroeg in het leven verschijnt, vaak voordat het getroffen kind de leeftijd van 2 jaar bereikt.
'De genetische veranderingen die we hier hebben bestudeerd, worden alleen gevonden bij leukemie bij kinderen', voegde Mercher eraan toe.
Over het algemeen komt AML vaker voor bij volwassenen dan bij kinderen; de ziekte vertegenwoordigt minder dan 25% van alle gevallen van leukemie bij kinderen, volgens de American Cancer Society. Echter, een zeldzaam subtype genaamd "acute myeloblastische leukemie type 7" (AML-M7) komt voornamelijk voor bij zuigelingen jonger dan 2 jaar. Kinderen met andere vormen van AML ontwikkelen de ziekte later in hun leven, rond de leeftijd van 6 jaar, en vertonen betere overlevingskansen dan individuen met het meer agressieve subtype, noteerden de auteurs in een verklaring.
Kunnen de leeftijd van de kinderen ten tijde van het begin van de ziekte aanwijzingen geven waarom deze kankers zulke verschillende uitkomsten hebben? Om daar achter te komen, keken de onderzoekers naar de genen van de kinderen.
Mutaties in Frankenstein-stijl
In 2012 verzamelde het team leukemiecellen van zowel kinderen als volwassenen die AML-M7 hadden, en ontdekte een belangrijk verschil tussen het genetische materiaal bij de kinderen versus de volwassenen. Veel van de kindercellen bevatten genen die in Frankenstein-stijl waren samengevoegd tot nieuwe, hybride genen. Individueel spelen de genen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van bloedcellen, maar eenmaal aan elkaar geplakt, kunnen die genen cellen ertoe aanzetten ongebruikelijke eiwitten te bouwen en uiteindelijk transformeren in kankercellen, theoretiseerden de onderzoekers. Geen van deze "fusiegenen" verscheen in een enkele volwassen leukemiecel, wat erop duidde dat het team mogelijk iets op het spoor was.
Nadat de onderzoekers deze eerste bevinding hadden gepubliceerd, vonden zij en andere wetenschappers voldoende bewijs van fusiegenen in AML-M7-leukemie. Maar niemand wist precies wat deze hybride genen deden of waarom ze alleen bij kinderen verschenen.
Dus gingen Mercher en zijn collega's door met hun onderzoek, waarbij ze hun onderzoek concentreerden op een fusiegen dat bekend staat als ETO2-GLIS2. Door twee normaal gescheiden genen, ETO2 en GLIS2, samen te voegen, verschijnt de mutatie bij ongeveer 30% van de kinderen met AML-M7 en lijkt ze verband te houden met slechte reacties op kankerbehandeling en lage overlevingskansen, schreven de onderzoekers. Om te leren hoe deze mutatie kanker veroorzaakt, observeerde het team hoe het fusiegen de controle over hematopoëtische stamcellen overnam, cellen die normaal gesproken gezonde bloedcellen veroorzaken, maar die kunnen worden gekaapt door leukemie.
De wetenschappers ontwikkelden een muismodel waarin ze de ETO2-GLIS2-mutatie "aan" of "uit" konden zetten in een bepaald weefsel in de muis. Ze voerden hun experiment uit bij zowel foetale als volwassen muizen om te zien of het fusiegen verschillende cellen zou beïnvloeden, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium van de cellen.
Blijkt, dat is precies wat er is gebeurd. Toen het team ETO2-GLIS2 in foetale stamcellen activeerde, leken de resulterende eiwitten te knoeien met cellulaire routes die de cellen normaal gesproken in gezonde bloedcellen veranderen. In feite zette het fusiegen een "moleculaire schakelaar" om die de stamcellen snel transformeerde in agressieve leukemie. Het blokkeren van ETO2-GLIS2-activering bij dezelfde foetale muizen draaide de schakelaar terug, remde de kankergroei af en liet stamcellen weer in normaal bloed veranderen.
Ter vergelijking: de volwassen stamcellen leken "veel minder vatbaar voor leukemie" toen ETO2-GLIS2 werd geactiveerd, zei Mercher. In feite leek het fusiegen niet een belangrijke motor te zijn voor de progressie van leukemie bij volwassen muizen.
'Het ontwikkelingsstadium van de cellen waarin de mutatie optreedt, bepaalt de agressiviteit en het type leukemie dat je krijgt', zei Mercher.
De resultaten "laten zien dat meer mensen aandacht zouden moeten besteden aan de foetale beenmergomgeving", waar hematopoëtische stamcellen te vinden zijn, zei dr. Mignon Loh, een kinderhematoloog-oncoloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, die niet betrokken bij de studie. De directe omgeving, of niche, waar een foetale stamcel zich ontwikkelt, ziet er heel anders uit dan de omgeving rond een volwassen cel, zei ze.
'Als je een baby bent en al negen maanden aan het broeden bent, is die niche best puur', zei Loh. Belangrijke verschillen tussen leukemie bij kinderen en volwassenen kunnen liggen in hoe het beenmerg functioneert bij mensen van verschillende leeftijden en hoe kanker dat weefsel bestuurt voor zijn eigen doeleinden, zei ze.
Onderzoek naar ETO2-GLIS2 kan ook licht werpen op hoe andere vormen van leukemie bij kinderen vertrouwen op fusiegenen, op voorwaarde dat de bevindingen van het team bij muizen waar zijn bij mensen, zei Loh. Meer algemeen zou verder onderzoek naar de aard van foetale stamcellen in het algemeen andere wegen kunnen onthullen waarmee leukemie zich ontwikkelt cellen ontwikkelt, zei ze.
"Er kan iets permissiefs zijn aan een foetale stamcel" waardoor deze kan veranderen in kwaadaardige kanker, zei Loh. Als toekomstig onderzoek zou kunnen achterhalen hoe kindspecifieke mutaties leukemie veroorzaken, zouden medicijnen kunnen worden ontwikkeld om de ziekte te stoppen of te stoppen, voegde Mercher eraan toe.
'Dat zou een soort heilige graal zijn', zei Loh.
